Material Didático




O HIPOCAMPO NORMAL E PATOLÓGICO

 

Alexandre Valotta da Silva

Universidade Federal de São Paulo, Departamento de Ciências da Saúde, Santos/SP, Brasil.

Instituto de Ensino e Pesquisa do Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo/SP, Brasil.

 

O hipocampo normal

 

O hipocampo é essencialmente uma faixa curva de córtex filogeneticamente primitivo (“arquicórtex”), de aproximadamente quatro centímetros de comprimento, localizada na porção medial do lobo temporal. Ele estende-se por todo o comprimento do soalho do corno inferior (ou temporal) do ventrículo lateral, sendo dividido no sentido ântero-posterior em três porções: cabeça, corpo e cauda. A extremidade anterior da cabeça do hipocampo é dilatada e apresenta sulcos rasos com elevações dando a aparência de pé – o assim chamado “pé do hipocampo”, enquanto a extremidade posterior da cauda do hipocampo continua-se com o fórnix. Medial e inferiormente, o hipocampo é contíguo ao subículo, o pré-subículo e o para-subículo, repousando sobre o córtex entorrinal e giro parahipocampal (Brodal 1997). O termo “hipocampo” é comumente utilizado para descrever conjuntamente duas regiões interligadas: o giro denteado e o hipocampo propriamente dito (“Corno de Amon”; CA). Ambos possuem uma organização interna trilaminada, composta por dois tipos de células principais: as células granulares do giro denteado e as células piramidais do Corno de Amon, sendo estas divididas nos setores de CA1, CA2 e CA3. Cada uma dessas regiões mantém um padrão organizado de conexões intrínsecas e extrínsecas, sendo que a principal aferência para o hipocampo origina-se no córtex entorrinal. As fibras que deixam o córtex entorrinal (CE) em direção ao hipocampo constituem a chamada “via perfurante” e inervam os dendritos das células granulares na região da camada molecular do giro denteado (GD). Os axônios das células granulares (“fibras musgosas”) projetam-se para as células piramidais da região de CA3, que por sua vez emitem fibras para a região de CA1, constituindo a chamada “via colateral de Schaffer”. De CA1, as fibras projetam-se para o complexo subicular e então para as camadas profundas do córtex entorrinal. O circuito CE-GD-CA3-CA1 é tradicionalmente denominado “via tri-sináptica” e utiliza o glutamato como principal neurotransmissor.

 

 

 

 

 

 

 

 

 


Figura 1. Desenho ilustrativo da formação hipocampal. À direita, dessecação das estruturas mesiais do lobo temporal. À esquerda, corte coronal na altura do corpo do hipocampo. Legenda: 1-ventrículo lateral; 2-hipocampo ou corno de Amon (CA); 3-fímbria; 4-sulco hipocampal; 5-sulco fimbrio-denteado; 6-giro denteado (GD); 7-córtex entorrinal (CE); subículo (Sb).

 

 

O hipocampo patológico

 

O hipocampo de pacientes com epilepsia do lobo temporal mesial apresenta um padrão estereotipado de lesão caracterizado por perda neuronal nos subcampos CA1, CA3 e hilo do giro denteado, com preservação de CA2, além de perda e dispersão das células granulares do giro denteado. Uma outra característica importante desse padrão é a intensa astrogliose fibrilar, que confere um aspecto esclerótico ao hipocampo. Esse conjunto de características foi primeiramente descrito por Sommer (1880) e, desde então, é chamado “esclerose do Corno de Amon” ou “esclerose hipocampal”. A perda celular hipocampal é encontrada em 60-70% dos espécimes cirúrgicos obtidos de pacientes submetidos à cirurgia para tratamento de epilepsia refratária (Babb et al. 1991) e envolve subpopulações específicas de neurônios excitatórios e inibitórios. Os neurônios principais de CA1 e do hilo do giro denteado são intensamente afetados na maioria dos pacientes, enquanto as células de CA2 e da camada granular permanecem mais preservadas. A perda neuronal pode ser ainda observada em interneurônios hilares que expressam somatostatina, neuropeptídeo Y e parvalbumina (de Lanerolle et al., 1989; Robbins et al., 1991; Mathern et al., 1995; Zhu et al., 1997). Além da perda neuronal seletiva, alterações da organização interna do giro denteado, particularmente a dispersão das células granulares e a reorganização axonal, constituem um achado freqüentemente associado à esclerose hipocampal.

A dispersão das células granulares foi primeiramente descrita por Houser (1990), que observou essa alteração em 11/15 pacientes com epilepsia refratária. Mais recentemente, Blumcke e colaboradores estudaram 251 espécimes de esclerose hipocampal e observaram essa alteração em 40% dos casos, sendo que houve uma correlação estatisticamente significante entre a presença de dispersão e a intensidade da perda celular hipocampal (Blumcke et al. 2002). Vários estudos demonstraram que a dispersão das células granulares está associada um início precoce das crises ou à ocorrência de status epilepticus no início da doença (Sagar and Oxbury, 1987; Houser et al., 1992; Lurton et al., 1998). Entretanto, alguns autores não observaram relação entre a densidade da camada granular e o início das crises (Mathern et al., 1997c, Blumcke et al., 2002). Curiosamente, Harding e Thom observaram dispersão das células granulares, na ausência de esclerose hipocampal, associada a malformações difusas do córtex cerebral, sugerindo uma possível origem malformativa dessa alteração (Harding and Thom, 2001). Além disso, alguns autores têm observado uma duplicação da camada granular, associada ou não à dispersão das células granulares, em casos de epilepsia refratária (Blumcke et al. 2002; Jutila et al. 2001; Rougier et al. 2003; Silva et al. 2006).

A perda celular hipocampal está intimamente relacionada à reorganização axonal no giro denteado. Os axônios das células granulares do giro denteado (“fibras musgosas”) podem ser facilmente identificados através da técnica de neo-Timm, que marca fibras ricas em zinco. Essas fibras normalmente inervam as células piramidais de CA3 e as “células musgosas” do hilo, mas na esclerose hipocampal elas projetam-se para a camada molecular interna do giro denteado, estabelecendo um circuito recorrente com as células granulares. Vários estudos têm sugerido que o brotamento axonal (“sprouting”) das fibras musgosas constitui um substrato para a gênese das crises epilépticas em humanos e modelos experimentais (Babb et al., 1996a; Mathern et al., 1996a; Mathern et al., 1996b; Mathern et al., 1997), entretanto outras fibras além das musgosas também exibem reorganização em tecido epileptogênico (Babb et al., 1992; Mikkonen et al, 1998).

O remodelamento dos circuitos hipocampais em pacientes com epilepsia refratária inclui ainda alterações da citoarquitetura neuronal, incluindo modificações dendríticas e somais. O número de espinhos dendríticos está reduzido na esclerose hipocampal em humanos e modelos experimentais (Babb and Brown, 1986; Isokawa, 1998). O padrão de ramificação dendrítica também está alterado. Spigelman e colaboradores (1998) observaram que 6-15% das células granulares coradas com a técnica de Golgi apresentaram dendritos basais invadindo o hilo do giro denteado em hipocampos de animais epilépticos. Achados semelhantes foram observados em hipocampos humanos por Von Campe and coleagues (Von Campe et al., 1997). Outros autores observaram ainda alterações evidentes na morfologia dendrítica dos neurônios de CA1 e do hilo do giro denteado (Blumcke et al., 1999; Wittner et al., 2002; Arellano et al., 2004; Silva et al., 2006). A morfologia dos interneurônios que expressam proteínas ligantes de cálcio parece estar particularmente alterada. Wittner e colaboradores observaram que os dendritos lisos com disposição radial das células que expressam calbindina desaparecem e são substituídos por dendritos espinhosos curvos e distorcidos (Wittner et al., 2002). Arellano e colaboradores recentemente descreveram alterações em uma outra subpopulação de interneurônios, as células em candelabro (Arellano et al, 2004). Esses interneurônios expressam outro tipo de proteína ligante de cálcio – a parvalbumina – e inervam a região do cone axonal das células granulares, exercendo um importante papel inibitório. Finalmente, o remodelamento neuronal pode ainda incluir modificações do corpo celular. Thom e colaboradores (2001) descreveram neurônios de morfologia aberrante em um caso de esclerose hipocampal. Os neurônios, observados no hilo do giro denteado, apresentavam um corpo celular megálico e rico em neurofilamentos, sendo assim denominados “hipertróficos”. Segundo os autores, as alterações morfológicas observadas seriam decorrentes da degeneração anterógrada que possivelmente acompanha a perda celular na esclerose hipocampal (Thom et al., 2001). Por outro lado, fatores neurotróficos, como o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), poderiam também desempenhar um papel importante em tais “transformações” celulares (Wittner et al. 2002). O BDNF determina a diferenciação celular de subpopulações neuronais durante o desenvolvimento (Lowenstein and Arsenaut, 1996; Pappas and Parnavellas, 1997). Uma vez que os níveis desse fator, bem como seu receptor (TrkB), estão aumentados no hipocampo após crises epilépticas (Mathern et al., 1997b; Mathern et al, 1998), é plausível considerar a hipótese de que o BDNF poderia estar envolvido nas alterações celulares observadas na esclerose hipocampal.

Recentemente, observamos neurônios megálicos com arborização dendrítica anômala, semelhantes àqueles observados nas displasias corticais (“neurônios dismórficos”), particularmente no hilo do giro denteado de hipocampos escleróticos. Tais neurônios apresentaram corpos celulares significantemente maiores que os neurônios normais da mesma região e os mesmos neurônios apresentam ainda uma arborização dendrítica anômala, caracterizada por segmentos mais abundantes, mais longos e mais tortuosos, quando comparados aos dendritos das células normais (Silva et al., 2006).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


Figura 2. Achados histopatológicos na esclerose hipocampal. À direita (A-C), imagens de um hipocampo normal. À esquerda (B-D), imagens de um hipocampo esclerótico. Os quadros C e D mostram as camadas do giro denteado com a marcação de neo-Timm. Note a perda neuronal em B (estrelas) e a marcação da camada molecular (sprouting) em D. Legenda: hi-hilo; cg-camada granular; cm-camada molecular.

 

REFERÊNCIAS

 

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